盘点｜消化道肿瘤靶点新星 —— CDH17
导读
2022年Pennsylvania大学Dr Xianxin Hua团队在Nat Cancer上发表Potent suppression of neuroendocrine tumors and gastroin-testinal cancers by CDH17 CAR T cells without toxicity to normal tissues重磅文章，证明CDH17能够有效抑制神经内分泌肿瘤和胃肠道癌，且为实体瘤安全靶点[1]。在最近的ESMO会议上 Boehringer Ingelheim公布CDH17/DR5双抗BI 905711在临床I期治疗胃肠道肿瘤的结果：入组45例患者，观察到12例SD，同时安全性良好。因此，CDH17已成为新兴具有潜力的在消化道肿瘤赛道的安全靶点。
Cadherins是一个大型的细胞粘附分子超家族，至少有六个亚家族，包括典型Cadherin、非典型Cadherin、desmocollins、desmogleins、protocadherin type和其他。Cadherin的表达失调往往与疾病有关，包括组织发育不良、肿瘤形成和转移。
典型Cadherin胞外域由5个重复序列构成；胞内域由150-160个氨基酸组成，高度保守。Cadherin-17（CDH17）与其有相似之处，但结构略有不同。
CDH17的结构
01
肝肠钙黏蛋白（liver- intestine cadherin, Cadherin-17，又名CDH17；HPT-1；LI-Cadherin）是近年来新发现的一种钙黏蛋白，CDH17胞外域由EC1-EC7七个重复序列构成，因此属于7D-cadherin家族的一个亚类，最初于1994年从大鼠肝脏中克隆出来，胞内域含18-20个氨基酸。
CDH17的表达及功能
CDH17的功能是作为多肽转运器和细胞粘附分子来维持上皮组织的完整性。CDH17也被证明能与α2β1整合素相互作用，并且是α2β1整合素活性调控细胞粘附和增殖的关键决定因素，以及能促进结肠直肠癌细胞获得肝转移的能力。
CDH17 靶点是细胞表面上的一种蛋白质，它与某些药物或抗体结合后，可以影响细胞的生长、分裂和死亡等生物学过程。CDH17 靶点在肿瘤治疗中具有重要的作用。一些靶向 CDH17 靶点的药物已经被开发出来，用于治疗某些类型的癌症，如胃癌、乳腺癌和结肠癌等。这些药物通过与 CDH17 靶点结合，抑制肿瘤细胞的生长和分裂，从而达到治疗肿瘤的目的。
CDH17在HT55细胞在人结肠癌CDX小鼠肿瘤模型上的阳性表达（阴性对照为H1975人小细胞肺癌CDX肿瘤模型）
在正常人类细胞中，CDH17仅在小肠和结肠中高表达，在肝脏、心脏和肾脏等其他组织中不表达或低表达。而在肿瘤组织中，CDH17在胃、胰腺、肝、食道、胆管癌和结直肠癌中过表达。有数据显示，在1739个消化道癌症的肿瘤组织中，78%的肿瘤组织经免疫组化检测为阳性。
CDH17 靶点的研究意义在于，它可能为某些癌症的治疗提供新的靶点和策略；CDH17 是一种细胞粘附分子，它在细胞间的粘附和信号传递中发挥重要作用；一些靶向 CDH17 靶点的药物已经被开发出来，用于治疗某些类型的癌症，这些药物通过与 CDH17 靶点结合，抑制肿瘤细胞的生长和分裂，从而达到治疗肿瘤的目的。此外，CDH17 靶点的研究还可以为癌症的诊断和预后提供新的标志物。 因此，CDH17 靶点的研究具有重要的意义。
[1] Feng, Z., He, X., Zhang, X. et al. Potent suppression of neuroendocrine tumors and gastrointestinal cancers by CDH17CAR T cells without toxicity to normal tissues. Nat Cancer 3, 581–594 (2022). https://doi.org/10.1038/s43018-022-00344-7
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